(报告制作人/作者：郭进证券，王班)

我国医药企业R&D投入持续增加，医药行业上市公司研发支出持续增加。2021年，国内a股上市医药行业企业研发支出达到1241亿元，其中a股上市公司R&D投入达到672亿元，港股上市公司达到569亿元。自2018年以来，R&D费用的年复合增长率达到28.34%。医药上市公司的R&D费用率也快速上升。2018年，医药工业企业在a股和港股的R&D投资分别为4.6%和6.1%，到2021年提高到7.0%和10.9%。然而，与在美国股市上市的制药公司相比，国内公司增加R&D投资的空间仍然很大。

分板块来看，a股化工公司(SW- Chemical)的R&D费用总额从2018年的171亿元增长至2021年的317亿元，R&D费用率从2018年的4.93%增长至2021年的7.81%。a股中药公司(SW-中药二)的R&D费用总额从2018年的60亿元增加到2021年的87亿元，R&D费用率从2018年的2.05%增加到2021年的2.63%。一家生物制药公司(SW-其他生物制品)的R&D总费用从2018年的81亿元增加到2021年的175亿元。R&D费用率从2018年的19.77%上升至2020年的40.54%，2021年下降至32.63%。2020年至2021年的费用率波动可能与2020年总收入下降10%有关，而2021年总收入将增长42%，整体R&D费用率呈上升趋势。港股化工公司(SW- Chemicals)的R&D费用总额从2018年的91亿元增至2021年的188亿元，R&D费用率从2018年的9.58%增至2021年的14.40%。在港中药企业(SW-中药二)R&D费用总额从2018年的12亿元持续增长至2021年的17亿元，R&D费用率从2018年的1.83%下降至2021年的1.68%，成为唯一R&D费用率下降的医药板块。港股生物制药公司(SW-其他生物制品)的R&D费用总额从2018年的26亿元增加到2021年的91亿元。R&D费用率从2018年的20.84%上升至2020年的31.51%，2021年下降至28.95%。2020-2021年费用率的波动可能与2021年总收入增长40%有关，R&D整体费用率呈上升趋势。与美国药企的R&D费用率相比，a股和港股生物制药公司的R&D费用率仍有上升空间。港股生物制药公司和美股生物制药公司的R&D费用率非常接近，a股生物制药公司的R&D费用率仍有提升空间。

研发支出资本化方面，a股医药行业整体保持稳中有降态势。板块方面，化学医药、生物医药、重点创新药企业走势与整体行业基本一致，化学医药板块研发支出资本化率较高。从重点创新型医药企业市值来看，4家市值超过1000亿元的公司整体资本化率较低，而百济神州和君实生物的研发支出尚未资本化。恒瑞药业从2021年开始对三期和重点注册诊所的研发支出进行资本化，2021年资本化率为4%。复星医药历年资本化率较高，但也从2018年的41%降至2021年的23%。市值100亿~ 1000亿的中型创新药公司R&D支出资本化率差异较大。一帆药业、信立泰、海思科等传统企业资本化率较高，神州细胞、荣昌生物、上海钟毅等生物科技企业未资本化。大部分市值在100亿以下的创新型医药企业都没有资本化。R&D人员的人数和工资继续增加。a股上市公司R&D人员总数和R&D薪酬支出都在增加。为了排除我分公司披露不完整的影响，我们选取了连续四年披露相关数据的公司(生物制药公司和重点创新药公司的R&D人员选取了连续三年披露数据的公司)，统计了调整后的R&D人员和R&D薪酬支出。调整后的数据显示，除了2021年中药公司的R&D人员略有减少外，其他公司的R&D人员数量和四类公司的R&D薪酬支出都在持续增加。2021年，R&D薪资涨幅尤为明显，各公司R&D人员平均薪资也呈现稳定增长趋势。IND数量，临床试验数量随着R&D的持续高投入，我国国产药物的IND数量迅速上市，在我国开展的临床试验数量也大幅增加。2018年后，我国首批IND新药数量快速增长，近三年整体CAGR为47%。其中，国产首个IND新药数量明显高于进口创新药。2021年国产药占比76%，化学药和生物药均保持较高增速。2021年，中国IND首次引入PROTAC、三级抗体/三级抗体、CAR-NK、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等新疗法。2017年后，临床注册量也快速增长。2021年临床注册量达到1490例，同比增长近50%。2016-2021年临床试验年复合增长率达到35%。

中国创新药逐步与国际接轨。2021年，中国批准上市的创新药数量和种类与美国相当。2017年以来，我国创新药获批数量呈增长趋势。2021年，我国共有89个创新药获批，其中生物药31个，化学药46个，中药12个。从绝对数量来看，中国每年批准的创新药数量已经和美国相当。从生物药和化学药的分布来看，和美国差不多。从获批创新药的治疗领域来看，中国和美国也差不多。2021年，中美获批创新药最多的是肿瘤领域，占比分别为27%和30%。心血管代谢、抗感染、血液病也是中美新上市药物集中的领域。不同的是，2021年美国有10%的创新药在中枢神经系统领域，而中国获批的中枢神经系统领域创新药数量很少。我国创新药加速审批路径越来越成熟。美国目前有四种加速审批路径，包括优先审查、PR)、加速审批、快速通道和突破性疗法设计。近年来，我国药品监管改革也出台了一系列加快药品审评审批的办法，以加快药品研发和审评。这些措施包括2015年开始实施的缩短临床获益显著药物审评时间的优先审评制度时间。2017年，国家药品监督管理局发布并实施了相关法律法规，允许用于治疗严重或危及生命疾病的药物获得具有替代终点或中间临床终点的有条件批准，NMPA于2018年发布，允许在海外上市的临床急需新药根据其他国家/地区的试验数据在中国上市。2020年7月，中国继续启动突破性治疗(BT)路径，根据初步证据授予临床优势明显的产品。被鉴定的药物可以在开发和注册中被监管机构深度指导。(报告来源：未来智库)加速不断丰富审评审批路径，加快我国创新药上市时间。以癌症领域为例。2016-2020年，我国共有52种创新抗癌药物获批，其中进口38种，国产14种。4个国产创新肿瘤药中，有10个通过了优先审批程序和有条件批准上市，其临床研发到首次批准上市的中位时间为时间年的4.3年，而另外4个创新肿瘤药只有优先审评没有条件批准，其临床研发到首次批准上市的中位时间为时间年的11.3年。38个进口创新肿瘤药中，4个通过临床急需的海外新药在中国上市，审评审批期中位数为6.4个月(时间)，26个通过优先审评审批期时间在中国上市，为12.2个月，而8个未能通过加速审评审批期的进口创新药的审评审批期中位数长达时间。在日益完善的审评审批制度和日益丰富的加速审评审批路径下，我国创新药平均上市审评时间正在逐步缩短。根据医药魔方的统计，2021时间获批新药的平均审评时间约为412天。

中国和美国批准的创新药时间缩短差异在这些政策变化的鼓励下，2010-2020年中国批准的43种进口癌症新药与美国上市的差距明显缩短时间，2006-2010年中国和美国批准的进口癌症药物上市滞后时间的中位数为8.7年，而2010年我们选取了肿瘤领域具有代表性的四种分子类型和靶点药物，对比了在美国上市的同类首药时间，在中国上市的同类首药时间，在中国上市的同类首药时间。从小分子的代表靶点EGFR来看，吉非替尼在美国上市时间：2003年2月时间，在中国上市时间：2004年12月时间，相差22个月。国内第一个EGFR是贝达药业的埃克替尼，2011年6月获批上市，与吉非替尼相差甚远。从单克隆抗体代表药物PD-1的角度来看，pabolizumab在美国上市：2014年9月时间，在中国上市：2018年7月时间，时间相差46个月，而此后国内首个PD-1，君实生物的Tereplizumab是在2010年。从ADC代表药物HER2 ADC来看，enmetruzumab在美国上市时间是2013年2月，在中国上市时间是2020年1月，相差83个月。而国内第一个ADC，荣昌生物的virtuximab在国内上市时间是2021年6月，距离enmetruzumab国内上市仅17个月。从细胞治疗的代表药物CAR-T来看，Aquilencel在美国上市时间是2017年10月，在中国上市时间是2021年6月，相差44个月。国内首个CAR-T疗法，明居诺的Requioleracea，在2021年9月获批上市，距离Akilenracea国内上市仅3个月。

国内外合作越来越频繁，引进海外创新药物产品可以帮助药企快速补充管道，弯道超车，这是大型跨国药企常用的交易方式。总体来看，近年来，我国创新型药企引进海外产品的数量呈上升趋势，尤其是已经上市的临床前早期产品和成熟产品。进口产品的交易笔数将在2020年达到183笔的峰值。

2021年，国内药企引进海外创新药的交易数量有所下降，但其中不少国内药企在一年内引进了三个或三个以上的产品，也出现了不少金额较大的大宗交易。鼎医药推出2021年权益五大产品，持续推动进步。2021年1月6日，再丁药业从大中华区argenx公司引进了自身免疫性药物efgartimod的研发和商业化权利。再鼎制药将负责在中国进行的多项efgartimod适应症的全球注册临床研发，还将在大中华区启动多项新适应症的2期验证研究，以加速全球更多efgartimod自身免疫适应症的研发。Re-Ding Medicine将合作支付1.75亿美元，其中包括预付款7500万美元，以Re-Ding Medicine额外股份票的形式支付，临床开发费用分摊支付7500万美元，以及efgartigimod在美国注册的潜在里程碑付款和大中华区年度净销售额份额。2021年1月11日，再鼎制药扩大与转折点的合作，引入MET/SRC/CSF1R抑制剂TPX-0022在大中华区的独家研发和商业化权利。再鼎制药将支付2500万美元的首付款，以及3.36亿美元的开发、注册和销售的潜在里程碑付款和TPX-0022在大中华区的销售佣金。2021年11月，再丁在中国获得TPX-0022的IND批文，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌、胃癌或MET基因变异的实体瘤。在2020年7月之前，奶奶，再鼎医药已经从转折点引进了repotrectinib在大中华区的独家权益。2021年6月1日，再丁药业从米拉提引进KRAS G12C抑制剂阿达格拉西在大中华区的研发和商业化独家权益。再鼎制药将支付6500万美元的首付款，以及不超过2.73亿美元的开发、注册和销售的潜在里程碑付款和TPX-0022adagrasib在大中华区的销售佣金。2022年1月19日，再鼎医药获得中国adagrasib的IND批文。2021年11月9日，再鼎制药从Blueprint引进新EGFR抑制剂BLU-945和BLUE-701在大中华区的研发和商业化独家权利。鼎医药将支付2500万美元的首付款，以及潜在的里程碑付款和销售佣金。同样在2021年11月9日，再鼎药业从卡鲁纳进口了口服M1/M4毒蕈碱激动剂KarXT在大中华区的独家研发、生产和商业化权利。丁医药将支付3500万美元的首付款，以及1.52亿美元的潜在里程碑付款和10%至20%的销售佣金。

2021年，联拓生物推出五款产品：2021年3月2日，联拓生物从ReViral进口治疗呼吸道合胞病毒药物sisunatovir的独家权利，在中国大陆、港澳和新加坡进行联合开发和商业化。联合生物将支付1400万美元的首付款，以及1.05亿美元的潜在开发和商业里程碑付款以及许可区域两位数的销售佣金。Partner Revival致力于RSV的抗病毒治疗，sisunatovir是其主要研究产品。2022年4月7日，辉瑞宣布收购复兴，包括前期付款和开发里程碑付款在内的收购金额可高达5.25亿美元。2021年3月29日，联拓生物从塔尔苏斯引进眼科药物TP-03(lotinarana滴眼液)，在中国进行权利开发和商业化。联合生物将支付1500万美元的首付款，以及1.85亿美元的开发和商业化的潜在里程碑付款和许可区域的销售佣金。2021年5月11日，联拓生物从Nanobiotix进口辐射增强剂NBTXR3(二氧化铪纳米颗粒)，及其在大中华区、韩国、新加坡、泰国开发和商业化的权益。拓制药有限公司将支付2000万美元的首付款，以及2.2亿美元的开发和商业化的潜在里程碑付款和许可区域的销售佣金。2022年4月20日，联拓生物在中国获得了NBTXR3的IND隐含许可，计划研发用于治疗头颈部鳞状细胞癌。2021年5月17日，联拓生物从Landos引进LANCL2通路激活剂Omlancor (BT-11)和NLRX1靶点NX-13两种药物在大中华区和亚洲特定市场的开发和商业化独家权利。联合生物将支付1800万美元的首付款，以及2亿美元的开发和商业化的潜在里程碑付款和许可区域的销售佣金。2021年6月2日，联拓生物从Lyra引进了鼻用抗炎药LYR-210在大中华区、韩国、新加坡和泰国的研发和商业化独家权利。联合生物将支付1200万美元的首付款、1 . 35亿美元的开发和商业化的潜在里程碑付款以及许可区域的销售佣金。

2021年，先声夺人推出三款产品：2021年3月29日，先声夺人从Kazia进口PI3K/mTOR抑制剂pazalisib，获得大中华区开发和商业化的独家权利。Simcere将支付授权区域的首付款、里程碑付款和销售佣金，具体金额尚未透露。2021年6月29日，simcere推出了针对神经毒性淀粉样蛋白N3pE (pGlu-A)的谷氨酰肽环转移酶(QPCT)口服小分子抑制剂Varoglutamstat (PQ912，SIM0408)，以及处于临床前研究阶段的抗N3pE单克隆抗体PBD-C06。2022年2月28日，Varoglutamstat获准在中国进行临床试验。2021年12月15日，simcere从Avilex进口了针对突触后密度蛋白95 (PSD-95)的创新中风药物AVLX-144，并享有大中华区的研发、生产和商业化权利。Simcere将支付首付款、超过1.75亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款以及许可区域的销售佣金。2021年，齐鲁制药公司推出三款产品：2021年2月16日，齐鲁制药公司从Cend Therapeutics公司引进大中华区针对-v的环肽CEND-1的独家权利。齐鲁制药有限公司将支付1000万美元的首付款，以及不超过2.25亿美元的里程碑付款，并提高许可区域的销售额。2021年7月，CEND-1联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇为晚期转移性胰腺癌的一线治疗申请了CDE的默示许可。2021年4月16日，齐鲁制药从Peptron进口了针对MUC1的抗体偶联药物PAb001-ADC的全球独家研发、生产、销售和商业化权利。2021年12月13日，齐鲁制药从杨梅进口RNA干扰药物AB729在大中华区的研发和商业化独家权益。齐鲁将向杨梅支付4000万美元的首付款和1500万美元的股权投资，以及不超过2.45亿美元的潜在里程碑付款和许可区域的销售佣金。5月10日，AB729治疗或预防乙型肝炎(HBV)的临床试验申请被CDE接受。(报告来源：未来智库)2021年9月13日，云顶新药在中国和亚洲部分新兴市场引进普罗维登斯新冠肺炎mRNA疫苗PTXCOVID19-B的权利。云顶新药将支付5000万美元的定金和潜在的销售佣金。同时，云顶新药还与普罗维登斯建立了战略合作关系，利用其mRNA技术平台在全球开发更多的mRNA产品。云顶新药将支付5000万美元的首付款，以及3亿美元或更少的潜在里程碑付款。我们认为，近年来，来自海外市场的创新药物的国内开发和商业化权利日益成为药企补充管道的重要来源，这进一步加快了国内领先海外R&D阶段的创新药物的R&D进度和可及性，有利于中国加快中国创新R&D与国际领先水平的进一步接轨。

自主研发创新药物的对外许可。中国药企通过对外许可，将自主研发产品的海外权益许可给大型跨国药企或海外本土药企。借助合作伙伴的海外研发、报告、销售经验，加速产品海外上市，补充企业现金流。2021年1月12日，百济神州与诺华达成替利珠单抗PD-1产品合作授权协议。诺华公司被授予在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本开发、生产和商业化tirilizumab的权利。双方将在上述国家共同推出蒂拉珠单抗，其中诺华将负责过渡期后的注册申请，获批后开展商业活动。此外，双方可以在全球进行临床试验，评估替利珠单抗联合其他抗肿瘤疗法的潜在药物组合；百济神州可以在北美联合销售产品，其中一部分将由诺华提供。根据协议，百济神州将获得6.5亿美元的首付款、13亿美元的潜在里程碑付款、2.5亿美元的里程碑付款以及授权地区未来销售Tirelizumab的销售佣金。2021年12月21日，百济神州扩大与诺华的合作，进一步纳入其TIGIT抑制剂OCIPERLIB，并授予诺华基于时间的独家选择权。通过行使该选择权，诺华可以获得在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本进行OCIPERLIB的权利。根据协议，百济将获得3亿美元的首付款。如果诺华行使其选择权，百济有资格获得6亿或7亿美元的额外付款，注册里程碑的潜在付款为7.45亿美元，销售里程碑的潜在付款为11.5亿美元，以及许可领域20%-25%的销售佣金。2021年2月10日，君实生物与Coherus达成PD-1产品Tereplizumab的许可协议，授予Coherus在美国和加拿大独家研发和商业化Tereplizumab的权利，以及TIGIT单克隆抗体JS006和IL-2药物JS018-1的选择权，以及两种早期检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权。根据协议，君实生物获得首付款1.5亿美元。对于特雷普利单克隆抗体项目，在达到相应的里程碑事件后，君实生物将获得不超过3.8亿美元的里程碑金额，外加许可区域内特雷普利年度净销售额20%的销售分成。2022年1月10日，君实生物与Coherus扩大合作范围，Coherus已启动在美国和加拿大行使TIGIT单克隆抗体JS006许可选择权的程序。Coherus将向君实生物支付3500万美元的首付款，高达2.55亿美元的开发、申报和销售里程碑付款，以及JS006合作的产品净销售额18%的销售份额。2021年8月8日，荣昌生物与Seagen就virtuximab的HER2 ADC产品达成授权协议。荣昌生物保留了Seagen在大中华区和除新加坡、日本以外的亚洲地区的权益，并授予Seagen在世界其他地区独家开发和商业化virtuximab的权益。荣昌生物获得了2亿美元的首付款，24亿美元的潜在里程碑付款，以及在许可区域超过10%的产品销售额的高个位数。2021年7月13日，程诺建华与BIOGEN就BTK抑制剂达成授权合作协议，授予Biogen多发性硬化症全球版权及部分自身免疫性疾病中除中国(含中国香港、澳门及台湾省)以外的独家版权。程建华收到了1.25亿美元的首付款，以及8.125亿美元的潜在付款，用于购买立成片剂和超过10%的销售分层。

近年来，中国创新型制药公司的外部授权迅速增加。我们认为，2021年以来的几笔大额授权交易，特别是百济神州与诺华、君实生物与科赫鲁斯的二次合作，反映出中国药企的R&D实力在海外得到进一步认可。

国产创新药先出海再探索。国内创新药在美国上市。自2019年11月百济神州BTK抑制剂泽布替尼在美国获批上市以来，国内创新药陆续向FDA提交上市申请，但结果并不相同。除了泽布替尼，联想生物的CAR-T疗法cilta-cel已经获批上市，而万春药业的普那布林、信达生物的Cindilizumab、和记制药的索凡替尼都需要补充临床试验，君实生物的Trepril需要改变质控流程。总的来说，美国国内创新药的申请和上市还处于规则探索阶段。百济神州的泽布替尼：2019年11月15日，百济神州宣布泽布替尼在美国获得FDA批准，用于治疗过去接受过至少一种疗法的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。FDA的批准是基于两项临床试验的有效性数据，该数据显示，在参与两项临床试验的患者中，泽布替尼产生了高达84%的ORR。在使用泽布替尼治疗复发/难治性(R/R)MCL患者的多中心2期临床试验BGB-3111-206中，ORR为84%，包括59%的完全缓解和24%的部分缓解。从010年到31019年，该试验的中位持续缓解时间为19.5个月，从010年到31019年的中位随访时间为18.4个月。在全球1/2期临床试验BGB-3111-AU-003中，ORR为84%，包括22%的完全缓解和62%的部分缓解。该试验的中位DOR为18.5个月，从010年至31019年的中位随访为18.8个月。万春药业普那布林：2021年12月1日，万春药业发布公告称，FDA已对普那布林联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防化疗所致中性粒细胞减少症(CIN)的新药申请(NDA)出具完整的回函(CRL)。FDA指出，单个注册试验的结果不足以证明其益处，FDA建议进行第二次对照试验，以满足支持CIN适应症的实质性证据要求。此前，2021年4月，万春药业基于普那布林国际多中心III期临床试验PROTECTIVE-2的研究结果，向中国和美国同时提交上市申请。PROTECTIVE-2国际多中心III期临床研究是一项III期全球多中心、双盲、阳性对照临床研究，比较普那布林(40mg)联合培非司汀(6mg)和培非司汀单独用于接受TAC(多西他赛、阿霉素和环磷酰胺)化疗的乳腺癌患者的疗效。结果显示，联合治疗组和pefegelstine单药治疗组中未发生4级中性粒细胞减少症的患者百分比分别为31.5%和13.6%，具有显著差异。

信达Cindilizumab:2022年2月10日，FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)召开会议，讨论礼来和信达PD-1药物Cindilizumab治疗非小细胞肺癌的上市申请。本申请基于sindilizumab治疗非小细胞肺癌的中国III期临床ORIENT-11试验。最终，独立调查小组以14: 1的投票反对了这一BLA申请，并宣布在批准之前，必须进行另一项临床试验，以证明该药物对美国患者有效。2022年3月24日，礼来公司宣布收到美国FDA发布的关于辛地利珠单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的上市申请的完整Resoinse函(CRL)。这也意味着FDA没有批准上市申请。传奇cilta-cel:2022年2月28日，传奇生物靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法CILTA-CEL上市申请正式获得FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)患者。FDA的批准是基于一项关键的Ib/II carty tude-1研究的结果，该研究招募了97名受试者，以评估cilta-cel在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。研究结果显示，在中位数为12.4个月的随访中，独立成员审查的ORR为97%，包括67%的sCR(严格完全缓解)和92.8%。1.7个月随访数据显示，83%的患者达到sCR，95%的患者达到VGPR或以上。PFS和OS尚未达到，2年PFS为61%，2年OS为74%。2022年3月24日，让桑/传奇生物宣布，欧洲药品管理局(EMA)人类药物委员会(CHMP)已推荐Carvykti (cilta-cel)的欧洲上市许可，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前至少接受了三种治疗，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，且最后一次治疗显示疾病进展。石军生物-Tereplizumab:2022年5月2日，石军生物发布公告称，美国FDA已就PD-1 Tereplizumab联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和含铂治疗复发或转移性鼻咽癌后作为二线或以上治疗的单一药物的BLA申请发出完整的回函。FDA要求改变质量控制流程。Jun计划直接与FDA会面，并预计在2022年仲夏之前重新提交BLA。同时，由于与新型冠状病毒疫情有关的旅行限制，有待完成的现场核查受阻。具体现场核查时间另行通知。在此之前，2021年3月，君实生物正式向FDA提交了Tereplizumab治疗复发性或转移性鼻咽癌的BLA，并获得了FDA的滚动审评。Tereplizumab成为首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单克隆抗体。上市申请基于鼻咽癌一线适应症的JUPITER-02试验和鼻咽癌及以上二线适应症的POLARIS-02试验。这两项临床试验分别在亚太地区和中国进行，但不包括美国患者。此外，美国目前还没有批准用于治疗鼻咽癌的免疫疗法。和记索凡替尼：2022年5月2日，和记宣布美国FDA对一种治疗胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤的新药的上市申请发出了完整的回函。索凡替尼的安全性和有效性已在中国针对晚期胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤患者的两项随机双盲III期研究(SANET-ep和SANET-p研究)中得到证实。美国一项桥接研究的结果也显示了与两项SANET研究相似的安全性和有效性。认为目前FDA基于中国两项成功的III期研究和美国一项搭桥研究的数据资料包不足以支持药物在美国的批准。完整的回复表明，需要纳入更多代表美国患者群体的国际多中心临床试验(MRCT)来支持美国的批准。

Cindilizumab会议的启示国内创新药仍处于规则探索阶段。然而，在Cindilizumab的ODAC会议上，FDA对审批要求的详细讨论给了后续创新药物在美国上市的重要启示。倡导国际多区域临床试验(MRCT)。FDA指出，国际人用药品技术要求协调委员会(ICH)对药物上市有效性数据的要求，经过20年的发展，过去已经在不同地区依次进行桥接试验，现在已经发展到提倡国际多中心临床试验，在国际多中心临床试验中考虑不同地区的差异。美国的药品上市申请大多基于国际多中心临床试验，便于评价不同地区、不同人群的药品一致性，同时有利于药品更快的全球可及性。在某些情况下，可以接受纯外国数据。根据ICH和美国监管法规的要求，只有满足以下三个条件，才能基于外国人的临床数据给予上市批准：(1)适用性：临床试验设计和数据适用于美国人群和美国临床实践；(2)研究由具有公认能力的临床研究人员进行；(3)临床资料可靠，美国食品药品监督管理局认为没有必要进行核查，或者由美国食品药品监督管理局现场核查或者通过其他方式核查；其中，适用性的内在要求更高。适用性要求包括两部分：适用于美国人群和适用于美国临床实践。其中，适合美国人群包括实验人群需要在基线上与美国人群相似，包括人种和种族多样性、年龄分布、性别分布、体重、吸烟比例等诸多方面。从这个角度来看，仅在中国完成的注册临床试验很难满足美国人群的要求。其次，美国临床实践的应用提出了更高的要求。一方面，临床试验的终点设计应与美国在该领域批准的新药的终点设计一致。例如，2016年以来，美国非小细胞肺癌各种药物的适应症都是基于OS数据或OS数据加PFS数据进行审批的。如果是只有PFS数据的药物，不符合美国临床终点的实际情况。另一方面，对照组的设计也需要符合美国的临床实践，即需要以该疾病领域批准的标准疗法作为对照组，而不是单纯以安慰剂作为对照组。这对临床试验设计提出了更高的要求，因为批准上市的药物越来越多，新的药物会被批准并成为标准疗法。而临床试验，尤其是以OS为终点的临床试验，往往持续时间较长时间，这就要求企业在设计临床试验时，提前考虑未来几年新药格局和标准疗法的变化，提前选择当时可能尚未获批或进入指南的药物。具体情况下可以考虑灵活的监管政策。对于几种特殊情况，包括临床完全需要的药物、罕见病药物(罕见病MRCT比较困难)、新药类型，FDA会根据监管规则灵活审核临床资料。(报告来源：未来智库)值得注意的是，君实在美国申请Tereplizumab上市的适应症是鼻咽癌，鼻咽癌在美国发病率较低，是一种罕见疾病。因此，Tereplizumab完成的两项鼻咽癌注册临床试验虽然没有纳入美国人，但可能适用于灵活的监管政策。因此，君实收到的FDA回复中，并没有建议再完成一项国际多中心注册临床试验，只是需要更改质控流程。

基于以上启发，我们整理了已经提交在美国上市的药物的关键信息。目前已提交赴美上市申请且仍在等待审评结果的国内创新药有百济的Terelizumab、一帆药业的Begustine、百济的Zebutinib新适应症等。目前一帆医药贝古斯汀的审批结论时间因疫情延误，百济的两个申请的审批结论时间分别在今年7月和10月。从市场上报道的有这三种药物支持的临床试验来看，都符合国际多中心或美国临床要求，符合人的适用性。我们建议密切关注2022年下半年创新药审批的进展。此外，2022年5月12日，恒瑞医药宣布其PD-1卡列珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的临床试验已达到主要临床终点。本次临床试验也是国际多中心III期临床试验，以索拉非尼为对照药物，已达到PFS和OS双终点。恒瑞医药计划近期向FDA提交沟通申请。我们认为，各种疾病领域标准治疗药物的不断进化和演变，尤其是发达市场药物的进展往往比国内快，FDA等监管审批制度和要求的不断变化，对国产创新药出海提出了更高的要求。国内创新药需要完成大规模国际多中心临床试验，需要选择推荐药物甚至未来推荐药物作为对照，达到OS获益的临床终点金标准。或者是在境外药物不覆盖、不符合临床需求的罕见病领域进行差异化做出明确疗效数据。这对国内药企的创新药物研发能力、临床试验设计能力、国内外临床试验推广能力、与监管机构的沟通能力都有全方位的要求。国内创新药在走向世界之前还处于探索阶段，但随着国内各类创新药企业坚持探索，预计不久的将来我们将很快迎来创新药的全面开花。

医疗政策边际回收：医保谈判价格稳步下降，有助于完善我国医保制度。2018年，国家医保局正式成立，组织制定了城乡药品、医用耗材、医疗服务项目和医疗服务设施的医保目录和支付标准，建立了动态调整机制，制定实施了医保目录准入谈判规则。其中，医保目录的调整已连续多年调整一次，并逐步趋于每年常态化。自2020年起，实行医疗保险动态调整机制。近年来，医保谈判成功率较高。2017年是首次医保谈判，2018年是肿瘤药物专项医保谈判。总体来看，2017-2018年医保谈判成功率较高，但涉及药品数量较少。2019年至2021年，参与医保谈判的药品数量大幅增加，医保谈判成功率也从2019年的64.7%逐步提升至2021年的80.3%。每年医保谈判成功的药品数量为97个/119个/94个(含目录中谈判成功的品种)，2017-2018年大幅增加。新品种价格下降趋于平稳，平均降价幅度维持在50%至60%左右。虽然医保谈判降价幅度高，但过去几年，医保谈判的产品实现了量价交换，实现了销量的大幅增长。我们认为，进入医保目录是创新药产品实现量和销量增长的重要而有效的里程碑。随着医保动态调整制度的完善和企业对医保谈判规则的逐渐熟悉，创新药有望在上市后一年内进入医保目录。我们看好创新药通过医保谈判实现加速放量。药品集中招标常态化、制度化，价格下降趋于平稳。自2018年“47”试点城市药品集中采购以来，国家组织完成了6批药品集采，平均降幅在50%左右。2021年11月，第六批国家胰岛素特殊采集招标开启，生物药品首次纳入国家药品采集范围。中国前六批共收集到234个品种。在集合之前，这些品种的市场总规模约为1500亿元。2022年1月，第七批收集申报工作正式启动，涉及58个品种。

2021 年底至2022 年初，距离第一批集采执行时间已经过去两年，距离第三批集采执行过去一年时间，不少集采约定期满的产品面临集采续约。国家各项政策文件强调保证中选药品长期稳定供应，确保中选产品降价不降质的要求。吉林省第一批第三批集采到期竞价续约中，部分产品中标价也出现了6% -126%的提价。陕西医保局发布的《关于做好国家组织药品集 中带量采购协议期满后续工作的函》 中也指出，允许中选产品续约时价格适当上浮。续约允许提价的机制有利于企业保留合理利润空间，维持长期稳定供货。我们认为，一方面随着大品种率先集采，后续集采的品种规模会逐渐缩小， 集采对仿制药存量企业的影响也会逐渐减弱；另一方面随着集采降价温和及续约允许提价的边际利好，仿制药业务仍能带来合理的利润空间。我们看好2022 年下半年医药政策边际回暖和长期创新驱动下的中国创新药投资机会。我们看好具有国际化能力的头部biotech 企业，百济神州已有海外上市销售泽布替尼的经验，PD-1 特雷利珠单抗也即将迎来FDA 的审批结果；君实生物通过海外合作伙伴，已经有新冠中和抗体在海外获批EUA 并销售， 看特瑞普利单抗解决变更质控流程的问题后，有望今年重新提交BLA 申请并相对快速的获批。我们看好具有国际化能力的头部大型药企，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际多中心III 期临床试验已经达到PFS 和OS 双终点，计划近期提交与FDA 的上市交流申请。 我们看好具有差异化创新能力与全球前沿技术的biotech 企业，金斯瑞生物科技的子公司传奇生物的CAR-T 细胞疗法的首次获批上市，距离全球首款CAR-T 细胞疗法上市不到4 年时间，荣昌生物的HER2 ADC 维迪西妥单抗具有差异化竞争力，通过与ADC 领域领先企业Seagen 的合作，有望充分挖掘产品潜力，实现海外市场上市销售。

投资分析中国创新药研发逐步与国际接轨。2021 年中国获批上市的创新药数量和种类分布与美国相当，疾病领域分布与美国类似。国内创新药审批流程日益完善，优先审评、附条件批准、突破性疗法以及境外上市的临床急需新药四条加速审批路径日益成熟；创新药中位审批时间从2016 年的接近800 天缩短至2021 年的400 天左右；同靶点创新药在中美获批的时间差也呈逐渐缩短；多方面数据表明，中国创新药研发正在逐步与国际接轨。国内外合作愈发频繁紧密。近年来，中国药企与海外市场合作交易频发， 无论是中国药企引进海外创新药产品交易数量，还是中国国产创新药的海外市场权益的对外授权交易数量，都呈快速增长趋势，这首先表明中国药企的合作意识和合作落地的能力都在增强。2021 年不少国内药企在一年之内引进了3 项或3 项以上产品，也有不少金额较大的大型交易。产品引进一方面能快速补充企业的产品管线，另一方面也能通过合作加速中国创新研发与国际领先水平的接轨。2021 年以来，几项大金额的对外授权交易， 尤其是百济神州与诺华、君实生物与Coherus 的二度合作，一方面为国内企业迅速补充现金流，另一方面也反映出中国药企的研发实力逐步受到海外药企的认可。国产创新药出海在探索中前行。发达市场的药物研发不断进展、监管审批要求不断变化，对于国内药企的创新药研发能力、临床试验设计能力、国内外临床试验推进能力、以及与监管的沟通能力提出了全方位的更高的要求。百济神州的泽布替尼和传奇生物的cilte-cel 顺利获得FDA 批准，更多提交上市申请的产品尚未获批，但也给我们带来了宝贵的经验。国产创新药出海走向世界目前还处于探索阶段，但是随着国内各类创新药企业在探索中坚持前行，预计不远的将来我们即将迎来创新药出海的全面开花结果。医药政策边际回暖趋势。进入医保目录是创新药产品实现放量和销售额增长有效手段。随着医保动态调整制度的日益完善，创新药产品有望在上市后一年之内进入医保目录，看好创新药通过医保谈判实现加速放量。仿制药集采常态化制度化开展，后续集采产品规模缩小对仿制药存量企业的影响逐渐减弱，随着集采降价幅度稳定及续约允许提价的边际利好，仿制药业务仍能带来合理的利润空间。我们看好2022 年下半年医药政策边际回暖和长期创新驱动下的中国创新药投资机会。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库】未来智库- 官方网站